Una soriana de la Universidad de California lidera un proyecto sobre enfermedades hepáticas

La doctora soriana Cristina Llorente, profesora asistente en la Universidad de California en San Diego, lidera un programa de investigación traslacional dedicado a desentrañar los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de enfermedades hepáticas. Licenciada en Bioquímica por la Universidad Complutense de Madrid y doctora por la Universidad Autónoma de Madrid, Llorente ha desarrollado una trayectoria sobresaliente en investigación sobre el hígado y el microbioma intestinal.

Durante su formación posdoctoral en España, realizó estudios relevantes en el área del carcinoma hepatocelular. Durante su primera estancia en UC San Diego, llevó a cabo investigaciones innovadoras sobre diabetes y obesidad en el laboratorio del doctor Olefsky, y posteriormente realizó descubrimientos clave en enfermedades hepáticas en el laboratorio del doctor Schnabl. Su trabajo identificó cómo la supresión del ácido gástrico puede favorecer el crecimiento excesivo de 'Enterococcus faecalis sorialis' (en honor a Soria) en el intestino y contribuir a la enfermedad hepática asociada al alcohol, así como el papel de toxinas bacterianas en la mortalidad por hepatitis alcohólica. Además, su equipo desarrolló y patentó terapias con bacteriófagos como estrategia innovadora para mitigar el daño hepático inducido por el alcohol.

Actualmente, su laboratorio investiga las complejas interacciones entre el sistema inmunitario intestinal, la microbiota y el epitelio intestinal, desentrañando cómo estas redes influyen en el inicio de enfermedades hepáticas como la enfermedad hepática asociada al alcohol, la enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica y la 'esteatohepatitis' asociada a disfunción metabólica. Su investigación, publicada en revistas de alto impacto como Nature y Nature Communications, busca trasladar estos hallazgos a terapias innovadoras, llevando los descubrimientos del laboratorio al paciente.

La doctora Llorente se ha consolidado como una referente en el estudio del hígado y el microbioma, combinando ciencia de vanguardia con un enfoque traslacional que apunta a revolucionar el tratamiento de las enfermedades hepáticas.

La enfermedad hepática asociada al alcohol es una de las principales causas de trasplante de hígado y de mortalidad en todo el mundo, y su impacto no deja de aumentar. En 2022, el coste anual de la enfermedad hepática asociada al alcohol en Estados Unidos fue de 31.000 millones de dólares. 

Para 2040, esta cifra podría alcanzar los 66.000 millones. Actualmente no existe ninguna terapia para esta enfermedad, por lo que los científicos buscan estrategias basadas en entender los mecanismos moleculares subyacentes que impulsan la progresión de la enfermedad, con el fin de prevenir su aparición o reducir su gravedad. Se sabe que el alcohol provoca un crecimiento excesivo de bacterias en el intestino y altera la composición de la microbiota intestinal, lo que provoca inflamación, ruptura de la barrera intestinal y translocación de bacterias a la vena porta, llegando finalmente al hígado, donde promueven el desarrollo de la enfermedad.

Investigadores de la Universidad de California en San Diego han publicado en Nature un estudio que identifica un mecanismo clave para proteger el hígado del daño causado por el consumo crónico de alcohol.

El equipo descubrió que el consumo crónico de alcohol reduce la producción de una proteína intestinal llamada receptor muscarínico M4, fundamental para la salud intestinal. Esta proteína se expresa en el intestino en las células caliciformes, responsables de producir mucina, que forma la capa de moco intestinal. El receptor M4 permite la formación de pasajes o compuertas en el intestino delgado que comunican estas células con el sistema inmune del intestino, entrenándolo para responder a patógenos y estimular la producción de péptidos antimicrobianos, generando así inmunidad intestinal. Sin esta defensa, las bacterias pueden llegar al hígado con mayor facilidad y agravar el daño causado por el alcohol. El receptor muscarínico tipo 4, en el intestinal, permite que se abran estos pasajes en las células caliciformes, promoviendo inmunidad intestinal y evitando que las bacterias alcancen el hígado.

El estudio muestra que restaurar esta vía molecular con fármacos ya existentes en fases clínicas avanzadas podría reducir el daño hepático y abrir nuevas opciones de tratamiento para la enfermedad hepática alcohólica. Además, estos fármacos también podrían ser prometedores para prevenir el abuso de alcohol, al actuar directamente sobre áreas del cerebro implicadas en la adicción. Aunque los investigadores se centraron en el papel de mAChR4 en el intestino, se sabe que esta proteína desempeña un papel fundamental en áreas del cerebro que regulan los hábitos, el aprendizaje y la adicción.

Este enfoque terapéutico podría tener implicaciones más amplias para los trastornos relacionados con el alcohol, ya que se sabe que la expresión de receptor muscarínico M4 es más baja en los cerebros de pacientes con trastorno por consumo de alcohol. Los fármacos que tienen como objetivo la modulación del receptor muscarínico M4 se encuentran actualmente en ensayos clínicos para la esquizofrenia, y los investigadores sugieren que estos fármacos podrían reutilizarse fácilmente para tratar la enfermedad hepática asociada al alcohol y el abuso de alcohol. No obstante, se requiere más investigación para demostrar este potencial.

El estudio, publicado en la revista Nature, fue dirigido por Cristina Llorente, Ph.D., Michael Karin, Ph.D., y Bernd Schnabl, M.D., en la Escuela de Medicina de la Universidad de California en San Diego. El estudio fue financiado, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01 AA029106, R21 AA030654, P30 AR073761, D34 HP31027, P50 AA011999) y la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (premio 8998GA) donde Cristina Llorente es investigador principal de los proyectos. La Universidad de California, San Diego ha presentado varias patentes relacionadas con este trabajo, en las que la Cristina Llorente y Bernd Schnabl figuran como inventores.